Rapamycin – det omtvistade potentiella longevity läkemedlet

Du kanske har hört att vissa människor tar läkemedlet rapamycin för att minska processerna bakom biologiskt åldrande?

Rapamycin befinner sig huvudsakligen i den prekliniska fasen när det kommer till dess roll som longevity läkemedel, och potentiella biverkningar och långsiktiga effekter hos människor är ännu inte fastställt. Men vad är det med rapamycin som gör forskare fast beslutna att driva det till kliniska studier?

Från Rapa Nui till njurtransplantationer och cancerbehandling

Rapamycin (även känt som sirolimus) är en naturlig produkt som upptäcktes i jordprover från Rapa Nui, Påskön, på 1960-talet och isolerades från bakterier som hittades i dessa prover på 1970-talet (1). Det tog nästan 20 år av intensiv forskning för att bestämma den korrekta strukturen hos substansen samt att undersöka dess biologiska aktivitet. Rapamycin upptäcktes ha svampdödande, immunsuppressiva och anti-tumör-egenskaper. Det godkändes först av FDA 1999 för att förhindra akut avstötning hos njurtransplantationsmottagare (2). Det upptäcktes senare att läkemedlet hade andra användningsområden, och det är nu godkänt för användning i läkemedelsavgivande stentar.

Även om rapamycin har visat anti-tumör-egenskaper, har den dålig löslighet vilket gör den olämpligt som cancerbehandling. Flera andra substanser med liknande strukturer som rapamycin har därför utvecklats (3). Dessa substanser är kända som rapamycin-analoger (rapaloger) (3). Everolimus och temsirolimus är två av de mest kända rapalogerna och båda är FDA-godkända läkemedel mot cancer. På grund av deras begränsade effekt som monoterapi (när de används ensamma), används de i kombination med andra behandlingsmetoder. Andra föreningar som verkar på ett liknande sätt i kroppen som rapaloger är så kallade mTOR-hämmare (se nedan) och de studeras också ensamma eller i kombination med cytostatika, strålbehandling och riktad terapi (4). Det finns flera avslutade eller pågående kliniska prövningar av mTOR-hämmare för behandling av olika typer av cancer hos människor (4). Rapamycins och andra mTOR-hämmares effekt på åldersrelaterade sjukdomar och åldringsprocesser har också studerats (2). Ur ett folkhälsoperspektiv är det önskvärt att fönstret nära livets slut, när sjukdom vanligtvis uppstår, blir kortare. Det är dock för tidigt att veta om rapamycin och andra mTOR-hämmare kan uppnå detta (2).

Rapamycin och dess potential som livslängdsintervention hos människor

Rapamycin och dess analoger har fångat uppmärksamheten hos forskare inom longevity på grund av dess koppling till åldringsprocessen. 

Rapamycin och dess analoger hämmar ”mammalian target of rapamycin (mTOR)” som har en viktig roll inom åldrandet. mTOR anses vara en viktig del av proteinsyntesen, och är involverad i många processer associerade med åldrande, inklusive cellulärt senescens (åldrande), immunsvar, stamcellsreglering, autofagi, mitokondriefunktion och protein homeostas (proteostas), läs mer här (5). Ett högt mTOR kan främja tillväxt i kroppen, inklusive cancertillväxt. Vid låga nivåer är kroppen i reparations- och underhållsläge, vilket stimulerar autofagi (som återvinner skadade och gamla proteiner till nya aminosyror för att bygga ny vävnad). Hämning av mTOR av rapamycin och dess analoger har visat sig förlänga livslängden och minska åldrande och sjukdomsprogression i flera organ i olika modellorganismer. Det här är anledningar till att rapamycin och dess analoger är potentiella läkemedelskandidater för livslängdsinterventioner hos människor (3).

Prekliniska studier av rapamycin och ökad livslängd

Bevis för att rapamycin kan bromsa åldrandet och förlänga den hälsosamma livslängden kommer främst från studier på experimentella organismer som jäst, rundmaskar (nematoder), bananflugor och möss (6). Vi vill dela med oss av två exempel på prekliniska studier som innehåller lovande indikationer för användning av rapamycin för längre livslängd, och en av anledningarna till att forskare är angelägna om att gå vidare med rapamycinstudier även på människor.

 

Ökad livslängd hos möss

Studie 1 – Kort rapamycinbehandling kan öka livslängden och hälsospannet hos medelålders möss (7)

En nyligen genomförd studie rapporterade att rapamycin förlänger livslängden och fördröjer åldersrelaterad dysfunktion hos gnagare (7). Studien visade att 3-månaders behandling med rapamycin kan öka livslängden med upp till 60% jämfört med kontrollgruppen (möss som inte behandlades med rapamycin) och förbättra de friska levnadsåren hos medelålders möss. Forskarna gav en liten dos rapamycin till en grupp 20 månader gamla möss i tre månader och när behandlingen var avslutad, observerades mössens livslängd. Forskarna hade också en kontrollgrupp av möss som fick placebo. De rapamycinbehandlade mössen levde i genomsnitt två månader längre jämfört med kontrollgruppen (6 % ökad livslängd) (7). En av mössen överlevde till 3 år och 8 månader, vilket är 60% längre än kontrollerna. Studien visade också att mikrobiomet förändrades. Data tyder på att kortvarig behandling med rapamycin har bestående effekter senare i livet som på ett hållbart sätt kan bromsa åldrandet, påverka cancerprevalensen och modulera mikrobiomet (7).

 

Förbättrad hjärtfunktion hos hundar

Studie 2 – The Dog Aging Project (7)

En annan studie är en del av ”The Dog Aging Project” vid University of Washington i Seattle. Jämfört med de vanliga modellorganismerna har sällskapshundar en unik translationell potential inom gerontologi (vetenskapen om åldrande) eftersom de delar många aspekter av mänskligt åldrande, till exempel att leva i en liknande miljö, ha tillgång till medicinsk vård och tillgång till detaljerade medicinska journaler. Även om hundar lider av liknande åldersrelaterad försämring av hälsan, är deras livslängd mycket kortare, vilket gör forskningen mer praktisk. Forskare hoppas förstå mer om hur människor åldras genom att förstå hur sällskapshundar åldras. ”The Dog Aging Project” har som syfte att identifiera de biologiska och miljömässiga faktorerna som påverkar livslängden genom att följa tiotusentals sällskapshundar i 10 år.

I en liten studie fick 24 friska medelålders hundar antigen placebo (kontrollgrupp) eller rapamycin i 10 veckor (6). Resultaten visade inga biverkningar i den rapamycinbehandlade gruppen jämfört med placebobehandlade hundar och några av de samma positiva effekter som beskrivs för mTOR-hämning i möss observerades också i de rapamycinbehandlade hundarna. Dessutom har studier visat förbättrad hjärtfunktion hos hundar som behandlats med rapamycin (6).

På grund av studiens storlek och korta varaktighet är det inte möjligt att dra några säkra slutsatser om huruvida rapamycinbehandlade hundar har en längre livslängd jämfört med kontroller. Till skillnad från tidigare studier, levde hundarna i studien i en normal hemmiljö, vilket gav betydande bevis för att rapamycin säkert kan administreras till sällskapshundar och ge hälsofördelar (6). Resultaten uppmuntrande trots den lilla försöksgruppen och studier med ett större antal hundar planeras för att validera effekterna av rapamycin på hjärtfunktionen och se om det kan signifikant förbättra hälsan och livslängden.

 

Kliniska studier av rapamycin för ett längre liv

Trots rapamycins lovande resultat i experimentella organismer och det faktum att läkemedlet redan är FDA-godkänt för vissa sjukdomar, så administreras rapamycin fortfarande inte till människor för att förlänga livslängden. Detta beror på att biverkningarna av läkemedlet anses väga tyngre än fördelarna. Vissa av biverkningarna är allvarliga, såsom hyperlipidemi, hyperglykemi, anemi och stomatit (2). Det finns också oro för mTORC1-hämningens effekt på immunsystemets funktion och sårläkning (2). Även om det är oklart om rapamycin ensamt har betydande immunsuppressiva effekter hos friska individer, förändrar det utan tvekan immunsvaret. Det skulle vara olyckligt att ta ett läkemedel som bromsar åldrandet, bara för att göra en mottaglig för infektioner av bakterier eller virus som annars inte är skadliga. Optimal dosering och behandlingstid är också okända faktorer (2).

Det finns ett par kliniska prövningar som undersöker rapamycins effekt på livslängden hos människor. Vi vill lyfta fram en klinisk fas 2-studie i den här artikeln (8). Syftet med den kliniska prövningen är att fastställa rapamycins långsiktiga säkerhet och effekt för att minska tecken på åldrande och försämrad hälsa hos 150 friska deltagare (i åldern 50 till 85 år) (8). Studien är dubbelblind och placebokontrollerad vilket innebär att varken deltagaren eller läkaren vet om deltagaren får läkemedlet eller placebo. Även om studien inte undersöker livslängden kommer studien att ge oss insikter om olika biokemiska och fysiologiska mått som är förknippade med åldrande. Studien är förnärvarande aktiv och beräknas vara klar i slutet av 2023. Vi kommer följa studien och är spända på att se resultaten.

Sammanfattningsvis har rapamycin ökat livslängden hos möss och visat förbättrad hjärtfunktion hos hundar i prekliniska studier vilket gör det till en lovande behandling för ökad livslängd. Vi vet ännu inte vilka effekter, negativa eller positiva, rapamycin kommer att ha på människors livslängd. Men vi vet att det ska bli spännande att följa utvecklingen från prekliniska till kliniska studier för den potentiella livslängdsinterventionen. Det kommer kanske att vara möjligt att se samma positiva hälsoeffekter hos människor och därmed förbättra hälsosamt åldrande och förlänga livslängden.

Referenser:

1. Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN. RAPAMYCIN (AY-22, 989), A NEW ANTIFUNGAL ANTIBIOTIC I. TAXONOMY OF THE PRODUCING STREPTOMYCETE AND ISOLATION OF THE ACTIVE PRINCIPLE. J Antibiot (Tokyo). 1975;28(10):721–6.
2. Johnson SC, Rabinovitch PS, Kaeberlein M. mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease. Nature. 2013 Jan 17;493(7432):338–45.
3. Kuerec AH, Maier AB. Why Is Rapamycin Not a Rapalog? Gerontology. 2023 Jan 7;1–3.
4. Hua H, Kong Q, Zhang H, Wang J, Luo T, Jiang Y. Targeting mTOR for cancer therapy. J Hematol OncolJ Hematol Oncol. 2019 Jul 5;12(1):71.
5. Papadopoli D, Boulay K, Kazak L, Pollak M, Mallette FA, Topisirovic I, et al. mTOR as a central regulator of lifespan and aging. F1000Research. 2019 Jul 2;8:F1000 Faculty Rev-998.
6. Urfer SR, Kaeberlein TL, Mailheau S, Bergman PJ, Creevy KE, Promislow DEL, et al. A randomized controlled trial to establish effects of short-term rapamycin treatment in 24 middle-aged companion dogs. GeroScience. 2017 Apr 1;39(2):117–27.
7. Bitto A, Ito TK, Pineda VV, LeTexier NJ, Huang HZ, Sutlief E, et al. Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice. eLife. 2016 Aug 23;5:e16351.
8. AgelessRx. Participatory Evaluation (of) Aging (With) Rapamycin (for) Longevity Study (PEARL): A Prospective, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial for Rapamycin in Healthy Individuals Assessing Safety and Efficacy in Reducing Aging Effects [Internet]. clinicaltrials.gov; 2022 Oct [cited 2023 Mar 9]. Report No.: NCT04488601. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04488601.