Rapamycin – det omtvistade potentiella longevity läkemedlet

 

Du kanske har hört att vissa människor tar ett läkemedel, som kallas rapamycin, för att minska processerna för biologiskt åldrande?

Rapamycin är dock fortfarande huvudsakligen i det prekliniska utvecklingsstadiet för livsförlängande läkemedel, och potentiella biverkningar och långsiktiga effekter hos människor är ännu inte fastställda. Men vad är det med rapamycin som gör forskare fast beslutna att driva det till kliniska studier?

 

Från Rapa Nui till njurtransplantationer och cancerbehandling

Rapamycin (även känd som sirolimus) är en naturlig produkt som upptäcktes i jordprover från Rapa Nui, Påskön, på 1960-talet och isolerades från bakterier som hittades i dessa prover på 1970-talet (1). Det tog nästan 20 år av intensiv forskning att bestämma den korrekta strukturen hos substansen samt att undersöka dess biologiska aktivitet. Rapamycin upptäcktes ha svampdödande, immunsuppressiva och antitumöregenskaper. Det godkändes först av FDA 1999 för att förhindra akut avstötning hos njurtransplantationsmottagare (2). Det upptäcktes senare att läkemedlet kunde återanvändas, och det är nu godkänt för användning i läkemedelsalstrande stenter.

Även om rapamycin visade antitumöregenskaper, har den dålig löslighet vilket gör det olämpligt för behandling av mänsklig cancer. Så flera andra substanser med liknande strukturer som rapamycin, kända som rapamycinanaloger (rapalogs), har utvecklats (3). Everolimus och temsirolimus är två av de mest kända rapalogerna, som båda är FDA-godkända läkemedel mot cancer. De används i kombinationsterapi med andra behandlingsmetoder på grund av deras blygsamma effekt som monoterapi (när de används ensamma). Andra föreningar som verkar på ett liknande sätt i kroppen som rapaloger, kallade mTOR-hämmare (se nedan), studeras också ensamma eller i kombination med kemoterapi, strålbehandling och riktad terapi, och det finns många avslutade eller pågående kliniska prövningar för behandling av olika typer av mänsklig cancer (4). Rapamycin och andra mTOR-hämmare har också studerats i förhållande till deras effekter på åldersrelaterade sjukdomar och åldringsprocessen (2). Ur ett folkhälsoperspektiv är det önskvärt att fönstret nära livets slut, när sjukdom vanligtvis uppstår, komprimeras. Det är dock för tidigt att veta om rapamycin och andra mTOR-hämmare kan utgöra ett sådant ingrepp (2).

 

Rapamycin och dess potential för livslängdsintervention hos människor

Rapamycin och dess analoger har lockat forskare inom longevity på grund av dess koppling till åldringsprocessen. mTOR anses vara en viktig del av proteinsyntesen, och är involverat i många processer i samband med åldrande, inklusive cellulärt åldrande, immunsvar, cellstamreglering, autofagi, mitokondriell funktion och proteinhomeostas (proteostas), läs mer här (5). Hög mTOR kan främja tillväxt i kroppen, inklusive cancertillväxt. Vid låga nivåer är kroppen i reparations- och underhållsläge, vilket stimulerar autofagi (som återvinner skadade och gamla proteiner till nya aminosyror för att bygga ny vävnad). Hämning av mTOR av rapamycin och dess analoger har visat sig förlänga livslängden och minska åldrande och sjukdomsprogression i flera organ i olika modellorganismer. Därför är rapamycin och dess analoger potentiella läkemedelskandidater för livslängdsinterventioner hos människor (3).

 

Prekliniska studier av rapamycin och ökad livslängd

Bevis för att rapamycin kan bromsa åldrandet och förlänga hälsosam livslängd kommer främst från studier på experimentella organismer som jäst, nematoder, bananflugor och möss (6). Vi vill dela med oss av två exempel på prekliniska studier som innehåller lovande indikationer för användning av rapamycin för livslängd, och en av anledningarna till att forskare är angelägna om att gå vidare med rapamycinstudier även på människor.

 

Ökad livslängd hos möss

 

Studie 1 -Kort rapamycinbehandling kan öka livslängden och hälsospannet hos medelålders möss (7)

En nyligen genomförd studie rapporterade att rapamycin förlänger livslängden och fördröjer åldersrelaterad dysfunktion hos gnagare (7). Studien visade att 3-månaders behandling med rapamycin ökade livslängden med upp till 60% jämfört med kontrollgruppen (möss som inte behandlades med rapamycin) och förbättrade den friska livslängden hos medelålders möss. Forskarna gav en grupp 20 månader gamla möss en liten dos rapamycin i tre månader, stoppade sedan läkemedelsbehandlingen och observerade hur länge mössen levde. Forskarna hade också en kontrollgrupp av möss som fick placebo. De läkemedelsbehandlade mössen levde i genomsnitt två månader längre jämfört med kontrollgruppen (6 % ökad livslängd) (7). En av mössen överlevde till hennes 3 år och 8 månader, vilket är 6o% längre än kontrollerna. Studien visade också att mikrobiomet förändrades. Data tyder på att kortvarig behandling med rapamycin har bestående effekter senare i livet som på ett hållbart sätt kan bromsa åldrandet, påverka cancerprevalensen och modulera mikrobiomet (7).

 

Förbättrad hjärtfunktion hos hundar

 

Studie 2- The Dogs Aging Project (7)

En annan studie är en del av Dog Aging Project baserat vid University of Washington i Seattle. Jämfört med de vanliga modellorganismerna har sällskapshundar en unik translationell potential för gerovetenskap (vetenskapen om åldrande) eftersom de delar många aspekter av mänskligt åldrande, liksom att leva i en liknande miljö, ha tillgång till medicinsk vård och tillgång till detaljerade medicinska journaler. Även om hundar lider av liknande åldersrelaterade nedgångar, är deras livslängd mycket kortare, vilket gör forskningen mer praktisk. Genom att förstå hur sällskapshundar åldras hoppas forskarna förstå mer om hur människor åldras. The Dog Aging Project syftar till att identifiera de biologiska och miljömässiga faktorer som påverkar deras livslängd genom att följa tiotusentals sällskapshundar i 10 år.

En liten studie av 24 friska medelålders hundar fick antingen placebo (kontrollgrupp) eller rapamycin i 10 veckor (6). Resultaten visade inga biverkningar i den rapamycinbehandlade gruppen jämfört med placebobehandlade hundar, vilket reproducerade några av samma positiva effekter som beskrivs för mTOR-hämning hos möss. Dessutom har studier visat förbättrad hjärtfunktion hos hundar som behandlats med rapamycin (6).

På grund av studiens ringa storlek och korta varaktighet är det inte möjligt att dra några säkra slutsatser om huruvida rapamycinbehandlade hundar har en förbättrad livslängd jämfört med kontroller. Till skillnad från dessa tidigare studier levde dock hundarna i studien i en normal hemmiljö, vilket gav betydande bevis för att rapamycin säkert kan administreras till sällskapshundar och kan ge betydande hälsofördelar (6). Trots den lilla provstorleken är resultaten uppmuntrande och studier med ett större antal hundar planeras för att validera effekterna av rapamycin på hjärtfunktionen och se om det kan förbättra hälsan och livslängden avsevärt.

 

Kliniska studier av rapamycin för ett längre liv

Trots rapamycins lovande resultat i experimentella organismer och det faktum att läkemedlet redan är FDA-godkänt för vissa sjukdomar, så administreras rapamycin fortfarande inte till människor för att förbättra livslängden. Det beror på biverkningarna av läkemedlet, som anses uppväga fördelarna. Vissa av biverkningarna kan vara allvarliga, såsom hyperlipidemi och hyperglykemi, anemi och stomatit (2). Effekterna av mTORC1-hämning på immunfunktion och sårläkning är också särskilt oroande (2). Även om det är oklart om rapamycin ensam har betydande immunsuppressiva effekter hos friska individer, förändrar det utan tvekan immunsvaret. Det skulle vara olyckligt att ta ett läkemedel som bromsar åldrandet, bara för att ge efter för infektion från en annars inte skadlig bakterie eller virus. Optimal dosering och behandlingstid är också okända faktorer (2).

Det finns emellertid ett par kliniska prövningar som undersöker effekten av rapamycin på livslängden hos människor. Vi kommer att behandla en klinisk fas 2-studie i den här artikeln (8). Syftet med den kliniska prövningen är att fastställa rapamycins långsiktiga säkerhets- och effektprofil för att minska tecken på åldrande och försämrad hälsa hos 150 friska deltagare (i åldern 50 till 85 år) (8). Studien är dubbelblindad och placebokontrollerad vilket innebär att varken deltagaren eller läkaren vet om deltagaren får läkemedlet eller placebo. Även om studien inte undersöker livslängden kommer studien att ge oss insikter om olika biokemiska och fysiologiska mått som är förknippade med åldrande. Studien genomgår för närvarande och beräknas vara klar i slutet av 2023. Vi kommer följa studien och är spända på att se resultaten.

Sammanfattningsvis har rapamycin ökat livslängden hos möss och visat förbättrad hjärtfunktion hos hundar i prekliniska studier vilket gör det till ett lovande ingrepp för livslängd. Vi vet ännu inte vilka effekter (negativa eller positiva) rapamycin kommer att ha på människors livslängd. Men vi vet att det ska bli spännande att följa förflyttningen från prekliniska till kliniska studier för livslängdsintervention. Kanske kommer det att vara möjligt att se samma effekt hos människor och därmed förbättra hälsosamt åldrande och förlänga livslängden.

 

Referenser:

1. Vézina C, Kudelski A, Sehgal SN. RAPAMYCIN (AY-22, 989), A NEW ANTIFUNGAL ANTIBIOTIC I. TAXONOMY OF THE PRODUCING STREPTOMYCETE AND ISOLATION OF THE ACTIVE PRINCIPLE. J Antibiot (Tokyo). 1975;28(10):721–6.
2. Johnson SC, Rabinovitch PS, Kaeberlein M. mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease. Nature. 2013 Jan 17;493(7432):338–45.
3. Kuerec AH, Maier AB. Why Is Rapamycin Not a Rapalog? Gerontology. 2023 Jan 7;1–3.
4. Hua H, Kong Q, Zhang H, Wang J, Luo T, Jiang Y. Targeting mTOR for cancer therapy. J Hematol OncolJ Hematol Oncol. 2019 Jul 5;12(1):71.
5. Papadopoli D, Boulay K, Kazak L, Pollak M, Mallette FA, Topisirovic I, et al. mTOR as a central regulator of lifespan and aging. F1000Research. 2019 Jul 2;8:F1000 Faculty Rev-998.
6. Urfer SR, Kaeberlein TL, Mailheau S, Bergman PJ, Creevy KE, Promislow DEL, et al. A randomized controlled trial to establish effects of short-term rapamycin treatment in 24 middle-aged companion dogs. GeroScience. 2017 Apr 1;39(2):117–27.
7. Bitto A, Ito TK, Pineda VV, LeTexier NJ, Huang HZ, Sutlief E, et al. Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice. eLife. 2016 Aug 23;5:e16351.
8. AgelessRx. Participatory Evaluation (of) Aging (With) Rapamycin (for) Longevity Study (PEARL): A Prospective, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial for Rapamycin in Healthy Individuals Assessing Safety and Efficacy in Reducing Aging Effects [Internet]. clinicaltrials.gov; 2022 Oct [cited 2023 Mar 9]. Report No.: NCT04488601. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04488601.